Cavalls assenyats i prions inadaptats
Tornem a parlar de prions, aquests agents infecciosos enigmàtics que causen, entre d’altres, la malaltia de les vaques boges.
Amb el pas dels anys cada cop anem entenent una mica més com funcionen les malalties priòniques o encefalopaties espongiformes transmissibles (EETs). Sabem que els individus malalts tenen, especialment a l’encèfal, un cúmul de proteïna prió malplegada que acaba provocant una degeneració de les seves neurones. Aquest cúmul pot ser (a) espontani, (b) desencadenat per una mutació al gen que codifica per la proteïna prió cel·lular (pròpia de l’individu i que la fa més susceptible al malplegament) o (c) infecciós, desencadenat per l’entrada a l’organisme de proteïna malplegada d’un altre individu.
Un dels aspectes més intrigants del tema és la transmissió de prions entre espècies diferents.
- Per què els prions de les vaques boges poden afectar als ésser humans i als gats, per exemple, però en canvi sembla que no afecten a altres especies com els gossos o els cavalls?
- Quan un prió canvia d’espècie, canvien les seves característiques?
Per estudiar aquests aspectes s’han fet, sobretot, experiments amb ratolins transgènics en els que es canvia la proteïna prió cel·lular de ratolí (la normal, codificada per el gen PRNP) per proteïna prió d’altres espècies.
Aquests experiments han permès observar el següent:
- La transmissió de prions entre individus d’una mateixa espècie acostuma a ser un procés eficient (genera des del primer passi una malaltia similar en tots els individus inoculats, amb períodes d’incubació similars, mateixes característiques neuropatològiques, etc.).
- La transmissió entre especies diferents (o, a nivell experimental, entre ratolins amb proteïna prió d’espècies diferents) demostra l’existència d’una barrera de transmissió. La transmissió, en un primer passi, en aquests casos no és tant eficient:
- Períodes d’incubació molt més llargs.
- No tots els animals inoculats emmalalteixen.
- Animals que no presenten signes clínics.
- S’observen fenòmens d’adaptació dels prions a les noves espècies quan fem inoculacions successives (és a dir, que tornem a inocular nous ratolins amb cervell dels ratolins infectats en un primer passi). Això vol dir que es produeixen canvis en el prió que fan que s’adapti a la nova espècie i la seva replicació es fa més eficient en aquesta nova espècie.
Figura 1: Adaptació de prions a una nova espècie. Llegenda: les fletxes signifiquen inoculacions intracerebrals. Taronja: transmissió ineficient. Vermell: transmissió eficient (fes clic a la imatge per fer-la més grossa).
Aquesta adaptació s’explica amb el que es coneix com a teoria de la selecció conformacional: la proteïna prió cel·lular del nou hoste seleccionaria (i amplificaria) d’entre el prió infecciós la conformació que més s’adaptés a ella. La hipòtesi assumeix que una soca de prió constaria d’una barreja de conformacions diferents i, en funció de l’hoste, predomina més una o altre. Els estudiosos de les estructures proteiques intenten definir quines conformacions són les que fan una proteïna prió més susceptible a ser malplegada.
En un estudi recentment publicat a la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) es descriu per primera vegada una nova forma de replicació de prions en la qual els prions són capaços de propagar-se en el nou hoste, però no s’hi adapten i manenten les característiques originals: la NAPA o amplificació de prions no adaptativa (en l’anglès non adaptative prion amplification).
Prion replication without host adaptation during interspecies transmissions PNAS 2017 Jifeng Bian, Vadim Khaychuk, Rachel C. Angers, Natalia Fernández-Borges, Enric Vidal, Crystal Meyerett-Reid, Sehun Kim, Carla Calvi, Jason C. Bartz, Edward A. Hoover, Umberto Agrimi, Jürgen A. Richt, Joaquín Castilla, and Glenn C. Telling
Una bona part dels experiments amb ratolins d’aquest estudi els hem realitzat a la unitat de biocontenció de nivell 3 de l’IRTA-CReSA i al laboratori PRIOCAT que reuneixen les condicions de bioseguretat necessàries per treballar amb aquests agents infecciosos. Aquesta unitat de biocontenció forma part de la RELASB, la xarxa de laboratoris d’alta seguretat biològica del mapa d’Infraestructures científico-tècniques singulars (ICTS) a Espanya. Els experiments in vitro els ha realitzat el grup del Dr. Joaquin Castilla del CICbioGUNE a Bilbao, grup amb qui mantenim una estreta col·laboració. L’estudi ha estat liderat pel grup del Dr. Glenn Telling, del Prion Research Center (PRC) de Colorado, als Estats units i ha comptat amb la col·laboració d’altres grups nord-americans i italians.
L’estudi descriu, entre d’altres exemples, com els prions de Scrapie (una EET que afecta les ovelles) poden replicar-se de forma ineficient en ratolins transgènics que tenen la proteïna prió del cavall i malgrat això no són capaços d’adaptar-se i seguir propagant-se en aquesta espècie. En canvi, si que es poden replicar de forma eficient en un ratolí que expressi la proteïna prió d’ovella. Es a dir, conserven les propietats de l’inòcul original. L’estudi també ha demostrat, per primer cop, que els cavalls son resistents a la infecció per varies soques diferents de prions. Sembla a ser que això és degut a una conformació especial de la seva proteïna priònica.
Figura 2: Alguns dels experiments realitzats amb ratolins transgènics que expressen la proteïna prió de cavall. L’Scrapie és capaç de propagar-se en aquests ratolins, però sense adaptar-s’hi. En canvi reté la capacitat de infectar de forma eficient a ratolins que expressen la proteïna prió d’ovella. Llegenda: les fletxes signifiquen inoculacions intracerebrals. Gris: no hi ha transmissió. Taronja: transmissió ineficient. Vermell: transmissió eficient (fes clic a la imatge per fer-la més grossa).
Aquest nou model de replicació de prions s’ha observat també en experiments de transmissió de l’encefalopatia transmissible del bisó (TME, de l’anglès Transmissible Mink Encephalopathy) a ratolins transgènics que expressen la proteïna prió del cérvol.
I la gràcia de tot això és que aquest model permetria explicar la transmissió ineficient de la EEB, Encefalopatia Espongiforme Bovina o malaltia de les vaques boges, als éssers humans… la hipòtesi és que es tracta d’un altre cas de NAPA. Les persones sembla que podem infectar-nos d’EEB però aquest prió no s’adapta a la nostra espècie. Potser per això tot hi haver estat exposats als prions de vaca el número de casos de vCJD en persones, afortunadament, ha estat relativament reduït.
Figura 3: Hipòtesi, basada en resultats d’experiments amb ratolins transgènics que expressen la proteïna prió de vaca o de persona i que postula que la BSE no s’ha adaptat a l’espècie humana, però és capaç d’amplificar i acumular-s’hi. vCJD: Variant de la malaltia de Creutzfeldt Jakob (causada en persones per la ingesta de prions de vaca boja). Llegenda: les fletxes signifiquen inoculacions intracerebrals. Taronja: transmissió ineficient. Vermell: transmissió eficient (fes clic a la imatge per fer-la més grossa).
En qualsevol cas, cal seguir fent recerca sobre la patogènia d’aquestes malalties ja que de moment encara no hem descobert ni tractament ni profilaxi per posar-hi solució.
Image de portada: Mr.Ed.
