Quan pensem en agents infecciosos, la majoria de nosaltres imagina virus, bacteris o fongs. No obstant això, hi ha una altra classe de patògens molt més enigmàtics i misteriosos: els prions. Aquestes proteïnes mal plegades són capaces de causar malalties neurodegeneratives devastadores en humans i animals, com la malaltia de Creutzfeldt-Jakob, la tremolor ovina (scrapie) o l’encefalopatia espongiforme bovina (coneguda també com la malaltia de les vaques bojes). Un dels grans interrogants de la recerca en prions és com es produeix espontàniament el seu malplegament i quin paper tenen els cofactors en aquest procés.

Un estudi recent, publicat a PLOS Pathogens per investigadors del CiC BioGUNE, l’IRTA-CReSA i la Universitat de Santiago de Compostela, ha aportat nova llum sobre aquest fenomen. Els investigadors han explorat com certs cofactors poden facilitar el malplegament espontani dels prions en el laboratori i, sorprenentment, han descobert que no són necessaris perquè aquests siguin infecciosos.

Com es formen els prions i per què són perillosos?

A diferència dels virus o bacteris, els prions no tenen material genètic. Són una versió alterada d’una proteïna normal present a les cèl·lules del cervell, anomenada PrP^C, que en adoptar una conformació anòmala es converteix en PrP^Sc. Aquesta proteïna malplegada pot forçar altres còpies normals a adoptar la mateixa estructura errònia, propagant-se com un efecte dòmino.

Amb el temps, els prions s’agrupen en cúmuls que el cervell no pot eliminar, provocant la destrucció progressiva de les neurones. Això genera les característiques pròpies de les malalties priòniques: alteracions neurològiques greus, deteriorament cognitiu i, eventualment, la mort. Aquestes malalties poden aparèixer espontàniament, ser hereditàries o transmetre’s per consum d’aliments contaminats, com en el cas de la malaltia de les “vaques boges” en humans.

Una de les grans incògnites és com es produeix aquest malplegament espontani, ja que la majoria de casos en humans són idiopàtics, és a dir, esporàdics i sense causa coneguda. S’ha suggerit que certes molècules, anomenades cofactors, podrien tenir un paper en aquest procés, actuant com a catalitzadors o estabilitzadors d’aquestes formes infeccioses.

El paper dels cofactors en la generació de prions

L’estudi publicat a PLOS Pathogens ha abordat aquesta qüestió mitjançant un sistema experimental innovador anomenat Protein Misfolding Shaking Amplification (PMSA) (amplificació del malplegament proteic per agitació). Amb aquest model in vitro, els científics han aconseguit generar prions de ratolí sense necessitat de teixit cerebral, emprant només proteïnes recombinants i alguns cofactors químicament definits.

Els resultats han mostrat que, si bé la presència de cofactors facilita la conversió de la proteïna normal en prió malplegat, aquests no són essencials perquè el prió sigui infecciós. Una vegada format el prió, és capaç de transmetre la seva conformació sense necessitat d’aquests factors externs. Això desafia teories prèvies que postulaven que els cofactors eren imprescindibles per generar prions infecciosos.

El primer autor de l’article, el Dr. Miguel Angel Pérez Castro, durant la seva estada a l’IRTA-CReSA on va dur terme part dels experiments que conformen aquesta publicació.

Implicacions per a la recerca en malalties priòniques

Aquest descobriment té implicacions profundes en l’estudi de les malalties priòniques. Demostra que els prions poden originar-se espontàniament sense la intervenció de cofactors, la qual cosa podria ajudar a explicar per què es donen casos esporàdics en humans i animals. A més, reforça la idea que la naturalesa dels prions no depèn només de la seva seqüència d’aminoàcids, sinó també de la seva estructura i condicions de formació.

En el futur, aquest tipus d’investigació podria contribuir al desenvolupament de tractaments per a les malalties priòniques, identificant mecanismes que podrien evitar o frenar el malplegament de les proteïnes. A més, entendre millor els factors que influeixen en la formació de diferents soques priòniques podria ajudar a preveure com aquestes malalties poden transmetre’s entre espècies i quins riscos podrien representar per a la salut pública.

Un pas més en la comprensió dels prions

Tot i que encara queda molt per aprendre sobre els prions i els mecanismes que regulen la seva formació, aquest estudi representa un avenç important. La possibilitat de generar prions infecciosos en condicions controlades sense necessitat de cofactors obre noves vies d’exploració en aquest camp.

Aquest estudi ha estat realitzat per investigadors del CIC BioGUNE, IRTA-CReSA, Universitat de Santiago de Compostela i altres institucions, i ha estat publicat a PLOS Pathogens: Pérez-Castro MA, Eraña H, Vidal E, Charco JM, Lorenzo NL, Gonçalves-Anjo N, et al. (2025) Cofactors facilitate bona fide prion misfolding in vitro but are not necessary for the infectivity of recombinant murine prions. PLoS Pathog 21(1): e1012890. DOI: 10.1371/journal.ppat.1012890.

El present treball ha estat parcialment finançat per:

Agencia Estatal de Investigación, Ministerio de Ciencia e Innovación del Gobierno de España, números de projecte PID2021-122201OB-C21/C22  i PID2020-117465GB-I00.

Projecte EFA031/01 NEURO-COOP, que és cofinançat en un 65% per la Unió Europea a través del Programa Interreg VI-A Espanya-França-Andorra (POCTEFA 2021-2027).

Coneix més sobre l'autor d'aquest post:

Eduard Cecilia

Comunicació. Centre de Recerca en Sanitat Animal (IRTA-CReSA). Programa de Sanitat Animal IRTA. eduard.cecilia@irta.cat

•