Ausencia de evidencias de transmisión de priones idiopáticos humanos a modelos transgénicos de pequeños rumiantes

La mayoría de las encefalopatías espongiformes transmisibles diagnosticadas cada año en pacientes humanos a día de hoy (>80%) se clasifican como enfermedades priónicas idiopáticas, es decir, sin causa conocida. A falta de una explicación mejor se cree que el malplegamiento de la proteína prión, que provoca estas enfermedades, se da de forma espontánea en el caso de las idiopáticas.

En cambio, en otras formas de enfermedades priónicas el malplegamiento se da o bien debido a una mutación del gen que codifica por esta enfermedad (enfermedades priónicas genéticas) o bien por la entrada de un prión exógeno que desencadena el malplegamiento de la proteína prión del paciente (enfermedades priónicas adquiridas). Este último grupo incluye casos iatrogénicos, provocados por intervenciones médicas (como trasplante de córnea o de duramáter), casos de enfermedad profesional (por inoculación accidental) o los conocidos casos de la variante de la enfermedad de Creutzfeldt Jackob (vECJ), provocada por la ingesta de alimentos contaminados con priones de encefalopatía espongiforme bovina, la enfermedad de las “vacas locas”.

Desde el IRTA-CReSA hace años que hacemos bandera de la aproximación ONE HEATLH (una sola salud) en el estudio de las enfermedades. Esta aproximación entiende, o quiere enfatizar, que los patógenos no funcionan en compartimentos estancos, sino que interactúan entre diferentes especies animales, incluido el Homo sapiens, y también con el medio ambiente. Por tanto, para encontrar soluciones y conocer bien los patógenos con los que lidiamos, no podemos restringir el estudio de las enfermedades a una sola especie.

Ésta es la aproximación que hemos hecho en el caso del proyecto SCRA-ZOO-ECJ que pretende dar respuesta a la pregunta: ¿Puede que los casos de enfermedad de Creutzfeldt Jackob (ECJ) idiopáticos tengan su origen en priones de pequeños rumiantes?

Las ovejas y las cabras tienen también enfermedades priónicas: el Scrapie clásico, una enfermedad priónica adquirida y endémica en la península ibérica y el Scrapie atípico una enfermedad priónica idiopática (espontánea) que está presente en todo el planeta. En principio no se ha encontrado ninguna evidencia epidemiológica que pueda relacionar a los priones de ovejas y cabras con las enfermedades priónicas humanas y, a día de hoy, se cree que estas enfermedades no son zoonóticas. Pero hace unos años un grupo de investigadores publicó unos resultados experimentales que pusieron en duda esta hipótesis. De forma resumida, lo que hicieron fue inocular ratones transgénicos humanizados (con proteína prión humana en lugar de la de ratón) con priones de scrapie clásico de oveja. El resultado fue que este modelo de ratón humanizado no sólo se infectó con los priones de oveja, sino que el fenotipo de la enfermedad que tenían aquellos ratones era idéntico al que tenían cuando se infectaban con ECJ esporádica. Este resultado sugiere que las ovejas y las personas podrían estar infectadas por una misma cepa priónica y nos empuja a investigar el tema con mayor profusión.

En el proyecto SCRA-ZOO-ECJ hemos abordado una aproximación similar pero inversa. Hemos seleciconado priones de 5 pacientes humanos de Cataluña y el País Vasco muertos de enfermedades priónicas idiopáticas y los hemos inoculado en modelos de ratón transgénico de pequeños rumiantes. Ratones que tienen prión de oveja (modeloTg338) y de cabra (modelo Tg501). El objetivo era demostrar si estos priones humanos realmente podían contener la misma cepa priónica que las ovejas o cabras.

 

Figura: Curvas de supervivencia de los dos bioensayos que muestran que los ratones inoculados con priones humanos tubieron una superviviencia equivalente a los inoculados con un control negativo (encefalo de paciente no neurológico).

 

Hemos llegado al final de los 4 años de duración del proyecto y ninguno de los ratones que hemos inoculado en la unidad de alta contención biológica del IRTA-CReSA (ICTS RELASB) se han infectado en el primer pase. Éste es un resultado provisional que confirma que existe una fuerte barrera de transmisión entre las especies humana y ovina. Pero no nos permite descartar que haya habido una transmisión subclínica que haya pasado desapercibida (se conoce que esto suele ocurrir en este tipo de experimentos). Por tanto, es necesario realizar segundos pases de estas inoculaciones, que ya están en marcha en nuestras instalaciones, para acabar de descartar la hipótesis planteada. Como es habitual, los proyectos de investigación sobre enfermedades priónicas tardan muchos años en dar sus frutos, pero confiamos en que, sean cuales sean, los resultados de este proyecto ayudarán a los agentes que toman decisiones sobre política alimentaria a determinar si los priones de pequeños rumiantes pueden suponer, o no, un problema de seguridad alimentaria.

Mientras, la ausencia de evidencias de un riesgo zoonótico de los priones de Scrapie, no es evidencia de ausencia de ese riesgo. Es importante, por tanto, seguir con los programas de vigilancia y erradicación de estas enfermedades.

Este proyecto AGL2017-88535-P ha sido financiado parcialmente por la Agencia estatal de investigación (EAI) del Ministerio de ciencia e innovación del Gobierno de España y el FEDER y por el proyecto RedPRION (Interreg POCTEFA EFA148/16).

Conoce algo más al autor de este post:

Investigador del subprograma de malalties exòtiques. Laboratori PRIOCAT - SESC (Suport a Escorxadors) - Diagnòstic TBC. enric.vidal@irta.cat