Cuando pensamos en agentes infecciosos, la mayoría de nosotros imaginamos virus, bacterias o hongos. Sin embargo, existe otra clase de patógenos mucho más enigmáticos y misteriosos: los priones. Estas proteínas mal plegadas pueden causar enfermedades neurodegenerativas devastadoras en humanos y animales, como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el temblor ovino (scrapie) o la encefalopatía espongiforme bovina (también conocida como la enfermedad de las «vacas locas»). Una de las grandes incógnitas en la investigación sobre priones es cómo ocurre su malplegamiento espontáneo y qué papel juegan los cofactores en este proceso.

Un estudio reciente, publicado en PLOS Pathogens por investigadores del CIC BioGUNE, el IRTA-CReSA y la Universidad de Santiago de Compostela, ha arrojado nueva luz sobre este fenómeno. Los científicos han explorado cómo ciertos cofactores, como moléculas polianiónicas, pueden facilitar el malplegamiento espontáneo de los priones en el laboratorio. Sin embargo, sorprendentemente, han descubierto que no son necesarios para que estos sean infecciosos.

¿Cómo se forman los priones y por qué son peligrosos?

A diferencia de virus o bacterias, los priones no contienen material genético. Son una versión alterada de una proteína normal presente en las células del cerebro, llamada PrP^C, que al adoptar una conformación anómala se convierte en PrP^Sc. Esta proteína mal plegada puede forzar a otras copias normales a adoptar la misma estructura errónea, propagándose como un efecto dominó.

Con el tiempo, los priones se agrupan en cúmulos que el cerebro no puede eliminar, provocando la destrucción progresiva de las neuronas. Esto da lugar a las características propias de las enfermedades priónicas: alteraciones neurológicas graves, deterioro cognitivo y, eventualmente, la muerte. Estas enfermedades pueden aparecer espontáneamente, ser hereditarias o transmitirse por el consumo de alimentos contaminados, como en el caso de la enfermedad de las «vacas locas» en humanos.

Una de las grandes incógnitas es cómo ocurre este malplegamiento espontáneo, ya que la mayoría de los casos en humanos son idiopáticos, es decir, esporádicos y sin causa conocida. Se ha sugerido que ciertas moléculas, llamadas cofactores, podrían desempeñar un papel en este proceso, actuando como catalizadores o estabilizadores de estas formas infecciosas.

El papel de los cofactores en la generación de priones

El estudio publicado en PLOS Pathogens ha abordado esta cuestión mediante un sistema experimental innovador llamado Protein Misfolding Shaking Amplification (PMSA) (amplificación del malplegamiento proteico por agitación). Con este modelo in vitro, los científicos lograron generar priones de ratón sin necesidad de tejido cerebral, empleando únicamente proteínas recombinantes y algunos cofactores químicamente definidos.

Los resultados mostraron que, si bien la presencia de cofactores facilita la conversión de la proteína normal en prión mal plegado, estos no son esenciales para que el prión sea infeccioso. Una vez formado, el prión es capaz de transmitir su conformación sin necesidad de estos factores externos. Esto desafía teorías previas que postulaban que los cofactores eran imprescindibles para generar priones infecciosos.

El primer autor del artículo, el Dr. Miguel Ángel Pérez Castro, durante su estancia en el IRTA-CReSA, donde llevó a cabo parte de los experimentos que conforman esta publicación.

Implicaciones para la investigación en enfermedades priónicas

Este descubrimiento tiene profundas implicaciones en el estudio de las enfermedades priónicas. Demuestra que los priones pueden originarse espontáneamente sin la intervención de cofactores, lo que podría ayudar a explicar por qué se dan casos esporádicos en humanos y animales. Además, refuerza la idea de que la naturaleza de los priones no depende solo de su secuencia de aminoácidos, sino también de su estructura y condiciones de formación.

En el futuro, este tipo de investigación podría contribuir al desarrollo de tratamientos para las enfermedades priónicas, identificando mecanismos que podrían evitar o frenar el malplegamiento de las proteínas. Además, comprender mejor los factores que influyen en la formación de diferentes cepas priónicas podría ayudar a prever cómo estas enfermedades pueden transmitirse entre especies y qué riesgos podrían representar para la salud pública.

Un paso más en la comprensión de los priones

Aunque aún queda mucho por aprender sobre los priones y los mecanismos que regulan su formación, este estudio representa un avance importante. La posibilidad de generar priones infecciosos en condiciones controladas sin necesidad de cofactores abre nuevas vías de exploración en este campo.

Este estudio ha sido realizado por investigadores del CIC BioGUNE, IRTA-CReSA, Universidad de Santiago de Compostela y otras instituciones, y ha sido publicado en PLOS Pathogens: Pérez-Castro MA, Eraña H, Vidal E, Charco JM, Lorenzo NL, Gonçalves-Anjo N, et al. (2025) Cofactors facilitate bona fide prion misfolding in vitro but are not necessary for the infectivity of recombinant murine prions. PLoS Pathog 21(1): e1012890. DOI: 10.1371/journal.ppat.1012890.

Este trabajo ha sido parcialmente financiado por:

Agencia Estatal de Investigación, Ministerio de Ciencia e Innovación del Gobierno de España, números de proyecto PID2021-122201OB-C21/C22 y PID2020-117465GB-I00.

Proyecto EFA031/01 NEURO-COOP, cofinanciado en un 65% por la Unión Europea a través del Programa Interreg VI-A España-Francia-Andorra (POCTEFA 2021-2027).

Conoce algo más al autor de este post:

Eduard Cecilia

Comunicació. Centre de Recerca en Sanitat Animal (IRTA-CReSA). Programa de Sanitat Animal IRTA. eduard.cecilia@irta.cat

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