Caballos cuerdos y priones inadaptados

Volvemos a hablar de priones, estos agentes infecciosos enigmáticos que causan, entre otras, la enfermedad de las vacas locas.

Con el paso de los años cada vez vamos entendiendo un poco más como funcionan las enfermedades priónicas o encefalopatías espongiformes transmisibles (EETs). Sabemos que los individuos enfermos tienen, especialmente en el encéfalo, un cúmulo de proteína prión malplegada que acaba provocando una degeneración de sus neuronas. Este cúmulo puede ser (a) espontáneo, (b) desencadenado por una mutación en el gen que codifica para la proteína prión celular (propia del individuo y que la hace más susceptible al malplegamiento) o (c) infeccioso, desencadenado por la entrada al organismo de proteína malplegada de otro individuo.

Uno de los aspectos más intrigantes del tema es la transmisión de priones entre especies diferentes.

  • ¿Por qué los priones de las vacas locas pueden afectar a los seres humanos y los gatos, por ejemplo, pero en cambio parece que no afectan a otras especies como los perros o los caballos?
  • ¿Cuando un prión cambia de especie, cambian sus características?

Para estudiar estos aspectos se han hecho, sobre todo, experimentos con ratones transgénicos en los que se cambia la proteína prión celular de ratón (la normal, codificada por el gen PRNP) por la proteína prión de otras especies.
Estos experimentos han permitido observar lo siguiente:

  • La transmisión de priones entre individuos de una misma especie suele ser un proceso eficiente (genera desde el primer pase una enfermedad similar en todos los individuos inoculados, con periodos de incubación similares, mismas características neuropatológicas, etc.).
  • La transmisión entre especies diferentes (o, a nivel experimental, entre ratones con proteína prión de especies diferentes) demuestra la existencia de una barrera de transmisión. La transmisión, en un primer pase, en estos casos no es tan eficiente:
    • Períodos de incubación mucho más largos.
    • No todos los animales inoculados enferman.
    • Animales que no presentan signos clínicos.
  • Se observan fenómenos de adaptación de los priones en las nuevas especies cuando hacemos inoculaciones sucesivas (es decir, que volvemos a inocular nuevos ratones con cerebro de los ratones infectados en un primer pase). Esto quiere decir que se producen cambios en el prión que hacen que se adapte a la nueva especie y su replicación se hace más eficiente en esta nueva especie.
Figura 1: Adaptación de priones a una nueva especie. Leyenda: las flechas significan inoculaciones intracerebrales. Naranja: transmisión ineficiente. Rojo: transmisión eficiente (Haz clic en la imagen para hacerla más grande).

Figura 1: Adaptación de priones a una nueva especie. Leyenda: las flechas significan inoculaciones intracerebrales. Naranja: transmisión ineficiente. Rojo: transmisión eficiente (Haz clic en la imagen para hacerla más grande).

Esta adaptación se explica con lo que se conoce como teoría de la selección conformacional: la proteína prión celular del nuevo huésped seleccionaría (y amplificaría) de entre el prión infeccioso la conformación que más se adaptara a ella. La hipótesis asume que una cepa de prión constaría de una mezcla de conformaciones diferentes y, en función del huésped, predomina más una u otra. Los estudiosos de las estructuras proteicas intentan definir qué conformaciones son las que hacen una proteína prión más susceptible a ser malplegada.

En un estudio recientemente publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) se describe por primera vez una nueva forma de replicación de priones en la que los priones son capaces de propagarse en el nuevo huésped, pero no se adaptan y conservan sus características originales: la NAPA o amplificación de priones no adaptativa (en inglés Non Adaptative Prion Amplification).

Prion replication without host adaptation during interspecies transmissions PNAS 2017 Jifeng Bian, Vadim Khaychuk, Rachel C. Angers, Natalia Fernández-Borges, Enric Vidal, Crystal Meyerett-Reid, Sehun Kim, Carla Calvi, Jason C. Bartz, Edward A. Hoover, Umberto Agrimi, Jürgen A. Richt, Joaquín Castilla, and Glenn C. Telling

Una buena parte de los experimentos con ratones de este estudio los hemos realizado en la unidad de biocontención de nivel 3 del IRTA-CReSA y el laboratorio PRIOCAT que reúnen las condiciones de bioseguridad necesarias para trabajar con estos agentes infecciosos. Dicha unidad de biocontención forma parte de la RELASB, la red de laboratorios de alta seguridad biológica en del mapa de Infraestructuras científico técnicas singulares (ICTS) en España. Los experimentos in vitro los ha realizado el grupo del Dr. Joaquin Castilla del CICbioGUNE en Bilbao, grupo con el que mantenemos una estrecha colaboración. El estudio ha sido liderado por el grupo del Dr. Glenn Telling, del Prion Research Center (PRC) de Colorado, en Estados Unidos y ha contado con la colaboración de otros grupos estadounidenses e italianos.

El estudio describe, entre otros ejemplos, como los priones de Scrapie (una EET que afecta a las ovejas) pueden replicarse de forma ineficiente en ratones transgénicos que tienen la proteína prión del caballo y sin embargo no son capaces de adaptarse y seguir propagándose en esta especie. En cambio, si que se pueden replicar de forma eficiente en un ratón que exprese la proteína prión de oveja. Es decir, conservan las propiedades del inóculo original. El estudio también ha demostrado, por primera vez, que los caballos son resistentes a la infección por varias cepas diferentes de priones. Parece ser que esto es debido a una conformación especial de su proteína priónica.

Figura 2: Algunos de los experimentos realizados con ratones transgénicos que expresan la proteína prión de caballo. El Scrapie es capaz de propagarse en estos ratones, pero sin adaptarse. En cambio retiene la capacidad de infectar de forma eficiente en ratones que expresan la proteína prión de oveja. Leyenda: las flechas significan inoculaciones intracerebrales. Gris: no hay transmisión. Naranja: transmisión ineficiente. Rojo: transmisión eficiente (haz clic en la imagen para hacerla más grande).

Figura 2: Algunos de los experimentos realizados con ratones transgénicos que expresan la proteína prión de caballo. El Scrapie es capaz de propagarse en estos ratones, pero sin adaptarse. En cambio retiene la capacidad de infectar de forma eficiente en ratones que expresan la proteína prión de oveja. Leyenda: las flechas significan inoculaciones intracerebrales. Gris: no hay transmisión. Naranja: transmisión ineficiente. Rojo: transmisión eficiente (haz clic en la imagen para hacerla más grande).

Este nuevo modelo de replicación de priones se ha observado también en experimentos de transmisión de la encefalopatía transmisible del bisonte (TME, del inglés Transmisible Mink Encephalopathy) en ratones transgénicos que expresan la proteína prión del ciervo.

Y la gracia de todo esto es que este modelo permitiría explicar la transmisión ineficiente de la EEB, Encefalopatía Espongiforme Bovina o enfermedad de las vacas locas, a los seres humanos … la hipótesis es que se trata de otro caso de NAPA. Las personas parece que podemos infectarnos de EEB pero este prión no se adapta a nuestra especie. Quizá por eso a pesar de haber sido expuestos a los priones de vaca el número de casos de vCJD en personas, afortunadamente, ha sido relativamente reducido.

Figura 3: Hipótesis, basada en resultados de experimentos con ratones transgénicos que expresan la proteína prión de vaca o de persona y que postula que la BSE no se ha adaptado a la especie humana, pero es capaz de amplificar y acumularse se. vCJD: Variante de la enfermedad de Creutzfeldt Jakob (causada en personas por la ingesta de priones de vaca loca). Leyenda: las flechas significan inoculaciones intracerebrales. Naranja: transmisión ineficiente. Rojo: transmisión eficiente (Haz clic en la imagen para hacerla más grande).

Figura 3: Hipótesis, basada en resultados de experimentos con ratones transgénicos que expresan la proteína prión de vaca o de persona y que postula que la BSE no se ha adaptado a la especie humana, pero es capaz de amplificar y acumularse se. vCJD: Variante de la enfermedad de Creutzfeldt Jakob (causada en personas por la ingesta de priones de vaca loca). Leyenda: las flechas significan inoculaciones intracerebrales. Naranja: transmisión ineficiente. Rojo: transmisión eficiente (Haz clic en la imagen para hacerla más grande).

En cualquier caso, hay que seguir investigando sobre la patogenia de estas enfermedades ya que de momento todavía no hemos descubierto ni tratamiento ni profilaxis para ponerles solución.

Imagen de portada: Mr.Ed.

Conoce algo más al autor de este post:

Investigador del subprograma de malalties exòtiques. Laboratori PRIOCAT - SESC (Suport a Escorxadors) - Diagnòstic TBC. enric.vidal@irta.cat