ZOOPRION: comienza un nuevo proyecto de investigación sobre priones
¡La naturaleza es sabia! Los científicos somos conscientes de esta máxima y por eso a menudo buscamos en la naturaleza algunas de las respuestas a preguntas que son difíciles de responder. Ya hace muchos años que investigamos sobre las enfermedades priónicas… ¿quién se acuerda de la enfermedad de las vacas locas? Parece algo del pasado. Pero la cruda verdad es que, a día de hoy, todavía no existe ningún tratamiento efectivo para estas enfermedades neurodegenerativas y de desenlace fatal. Eso si, desde que estalló la crisis de las vacas locas, hace ya más de veinte años, hemos aprendido bastantes cosas sobre los priones y cada vez disponemos de herramientas más avanzadas para estudiarlos.
La respuesta que buscamos en la naturaleza ahora es: ¿cómo podemos hacernos resistentes a los priones? ¿Cómo podemos evitar que un individuo con una enfermedad priónica (ya sea adquirida, genética o idiopática) acabe muriendo? En anteriores proyectos hemos estudiado por qué algunas especies son más resistentes a los priones que otras. En estos proyectos aprendimos que los conejos no eran resistentes a los priones, por el contrario, se podían infectar con muchos aislados de priones diferentes. También aprendimos que a los caballos les costaba más infectarse, pero al final no solo lo podían hacer sino que lo hacían de una manera diferente a otras especies, no permitían que la cepa de prion se adaptara a la especie equina por lo que es mucho más difícil que esta enfermedad se propague en esta especie aunque conserva las características de la cepa inicial. Esto se conoce como amplificación de priones no adaptativa a o NAPA. También estudiamos a los perros, estos eran especialmente interesantes porque habían comido los mismos piensos contaminados con priones de vaca loca que los gatos y, al contrario que estos que enfermaron de la Encefalopatía espongiforme felina, los perros nunca enfermaron, que se sepa. Estudiando la secuencia de aminoácidos de la proteína del prion de los perros pudimos definir el porqué de esta resistencia: la presencia del aminoácido acido aspártico o acido glutámico en la posición 163.
La lección aprendida de todos estos proyectos es que la naturaleza ha diseñado algunas proteínas del prion a las que les cuesta más malplegarse y, por tanto, convertirse en patogénicas. En los últimos años el equipo del Dr. Castilla del CIC bioGUNE ha aprendido a fabricar priones en el laboratorio: a partir de priones recombinantes (es decir sintéticos, diseñados en un tubo de ensayo) ha logrado perfeccionar una técnica que, sin necesidad de añadir una fuente externa de priones, permite malplegar esta proteína del prion sintética y generar un prion infeccioso en el laboratorio.
Lo que nos permite esta herramienta es, por ejemplo, generar cantidades suficientes de priones para el estudio de su estructura. Pero también nos permite buscar un tesoro escondido: la proteína del prion más resistente de todas. Si podemos encontrar una proteína que no pueda malplegarse serviría para diseñar un tratamiento basado en terapia génica donde la presencia de esta proteína impediría el avance de la enfermedad por lo que se conoce como efecto dominante negativo. La ventaja de encontrarla entre un catálogo de proteínas ya diseñadas por la naturaleza es que muy probablemente conservará su funcionalidad y, por tanto, será más efectiva.
Así pues, lo que nos proponemos en este proyecto ZOOPRION (PID2021-122201OB-C22) coordinado entre el CIC bioGUNE y el IRTA-CReSA y financiado parcialmente por el Ministerio de Ciencia e Innovación es estudiar in vitro una gran cantidad de proteínas del prion de las especies de mamífero más variadas posibles para poder encontrar aquella que sea más resistente al malplegamiento y utilizarla para generar un modelo de ratón transgénico totalmente resistente a los priones. Después, para demostrar que tiene la capacidad de ejercer un efecto dominante negativo in vivo, habrá que cruzar este ratón con otro modelo susceptible a los priones y estudiar si la descendencia se vuelve resistente o no.
Por otro lado, buscaremos también aquella secuencia de proteína del prion más susceptible de todas con el objetivo de generar un segundo modelo de ratón transgénico, opuesto al anterior, que sea lo más susceptible posible a la infección por priones. Las enfermedades priónicas se caracterizan por tener períodos de incubación muy largos y esto dificulta y encarece la búsqueda de tratamientos. Un modelo que reproduzca de forma muy rápida la neurodegeneración provocada por los priones, permitirá estudiar tratamientos de forma mucho más eficiente que los existentes actualmente.
Así pues, este proyecto, con un enfoque one health, combina la experiencia del CIC bioGUNE en ingeniería de la proteína del prion in vitro con la posibilidad de trabajar in vivo con priones infecciosos en la unidad de alta contención biológica de nivel 3 del IRTA -CRESA (nodo de la ICTS-RLASB). Confiamos en que con los resultados del mismo aportaremos al campo de las enfermedades priónicas dos nuevas herramientas muy valiosas.
Image source: Wikimedia commons.
