Comentarios virus-lentos (25): Enterovirus, salta la sorpresa.

Estas últimas semanas se ha hecho pública una alerta epidemiológica por un fuerte incremento de afectaciones neurológicas en niños de naturaleza vírica, concretamente por enterovirus. Bandeando la controversia política y las diferentes maneras de ver la comunicación cuando el objeto es la salud pública, podemos hablar un poco del tema.. genéricamente.

Por ahora se han citado dos culpables; un enterovirus D68, que hasta donde sé se aisló de una niña de 3 años que desarrolló una mielitis que le provocó tetraplejia, y que no guarda relación con el enterovirus A71, al que se le asigna el grueso de los últimos casos (se ha aislado de diversos pacientes al Hospital Vall d’Hebró), este último afectando al sistema nervioso central y provocando romboencefalitis. No está claro que todos los pacientes tengan la misma cepa, de hecho lo más probable es que haya más de una cepa circulante, lo único claro es que comparten subgrupo, el A. El numero de afectados en este momento esta por encima de los 60 niños, y se ha estabilizado en esta cifra. Parece bastante probable que haya más de una cadena de transmisión, que el virus este circulando por diversos lados a la vez.

Enterovirus? Que es un enterovirus? Los enterovirus son un grupo muy numeroso, con más de 100 integrantes, y ubicuos, se encuentran por todo el mundo. Son un género viral caracterizado por partículas víricas de pequeño tamaño, de 27-30 nm, 30-40 nm, con un genoma ARN monocanetario. De hecho pertenecen a una familia denominada Picornaviridae, palabra que se descompone en pico (pequeño) rna (la manera inglesa de expresar ARN) y viridae, la terminación de familia de virus, por tanto literalmente virus pequeños de ARN. Dentro de los enterovirus clásicamente se distinguieron los poliovirus, los coxsackievirus de tipo A, los coxackievirus de tipo B, los echovirus entre otros, clasificación que se hizo en base a su patogenia en humanos y animales. Esta clasificación ha sido abandonada y ahora se habla que el género enterovirus tiene 12 especies, nombradas de la A a la J…las tres especies que faltan son los rhinovirus A, B y C. El que más os debe sonar, ni que sea históricamente, el virus de la poliomielitis, el poliovirus (del que hay tres serotipos y ahora estaría bajo la letra C), para el que sí hay vacuna y está casi erradicado. Los más recientes, sin embargo, tienen denominaciones más anónimas, un numero correlativo, EV-68, EV-69, EV-70 hasta al EV-121. Epp, que entre estos hay unos cuantos que no afectan a humanos.

Hay que diferenciar claramente los términos enterovirus y virus entéricos. Los virus entéricos son una denominación sin categoría taxonómica; agrupa a todos aquellos virus que poden transmitirse por vía fecal-oral. Seguro que os vienen a la memoria los norovirus de los que hablamos hace unas semanas relacionados con el caso de las aguas de Font d’Arinsal. Pues bien, los norovirus son virus entéricos, como también lo son los rotavirus, y los astrovirus, pero ninguno de ellos son enterovirus.

Ya hemos comentado que hay descritos más de 100 enterovirus diferentes del poliovirus. La inmensa mayoría de estos virus generan problemas respiratorios o gastrointestinales leves pero en algunos casos particulares, si la viremia (presencia de virus en sangre) es suficientemente alta puede darse una diseminación tal que llegue a otros órganos o tejidos, y algunos de estos virus tienen tropismo (tendencia a) hacia el sistema nervioso (no hace falta más que recordar la poliomielitis, por ejemplo), pudiendo generar ataxia, temblores, convulsiones, pérdidas de conciencia y parálisis de alguna extremidad. Afortunadamente aunque se dé esta afectación, la inmensa mayoría tendrá buena evolución, y la infección no dejará secuelas significativas, como sí es más frecuente que pase en las meningitis bacterianas.

Y diréis, muy bien, pero ¿qué pasa con los actores que hemos comentado de buen principio: los enterovirus D68 y A71? Hablemos un poco más específicamente de ellos.

El enterovirus D68 fue identificado, por primera vez en Califòrnia hace poco más de 50 años.  Particularmente el enterovirus D68 causa afectaciones respiratorias entre benignas y graves, con una sintomatología de mucosidad abundante, tos, estornudos, y dolores musculares y corporales que pueden progresar en los casos más graves a una respiración trabajosa y silbante. La transmisión, a través de secreciones respiratorias, como la saliva, la mucosidad nasal, los esputos y también  fomites, es decir, todas aquellas superficies, la primera de todas, la piel de las manos, que una vez contaminadas puedan tocar o ser tocadas por otra persona. También se elimina el virus a través de las heces; una higiene incorrecta saliendo del lavabo puede ser también una vía de  transmisión. De hecho, en los EEUU hubo una epidemia de impacto nacional, el 2014, que afectó a más de 1100 personas, mayoritariamente niños, muchos con asma o historial previo de problemas respiratorios; 14 de ellos murieron. De las más de 2500 muestras analizadas se aislaron enterovirus D68 en un tercio de las mismas mientras otro tercio tenían otros enterovirus o rhinovirus (los virus causantes de los resfriados comunes).

¿Y que podemos decir de l’enterovirus A71? Este virus, que fue descrito por primera vez en Califòrnia, en 1969, en unos casos de enfermedad neurológica, es considerado un agente causal (pero no el único, ya que también colabora, y mucho, el coxsackievirus A16) de la enfermedad de manos, pies y boca, una enfermedad benigna de la que los niños se recuperan en 7-10 días; únicamente algún caso aislado puede desarrollar una  meningitis viral y aún menos frecuentemente episodios de parálisis semejantes a la  poliomelitis, o encefalitis.

A banda del brote neurológico del año 1969 en los EEUU, el virus hizo periplo por países europeos, como Bulgaria (1975), Hungría (1978) y después por diversos países asiáticos, uno de los últimos Camboya, en 2012. Hay diferencias en el virus que se asocian a localizaciones del brote; no es un virus monolítico, con muy poca variación, viene a ser que el brote de India es causado por un virus ligeramente diferente al que causa el brote en Austria, o el que se encuentre en un brote de algún país africano.

Lo primero que debe quedar claro es que el enterovirus A71 genera mucha infección asintomática; muchos infectados (esta probabilidad es más alta para los adultos; como ejemplo, la mitad de la población de Taiwan tiene anticuerpos frente a A71 pero no recuerdan haber sufrido la enfermedad) cursan esta infección de forma subclínica, sin síntomas aparentes, pero pueden excretar eficientemente el virus. Atención a las medidas de higiene, pues!!

Ya hemos comentado que habitualmente A71 causa diarrea, erupciones cutáneas, y la enfermedad de manos, pies y boca (hands, foot and mouth disease, HFMD), pero…en casos muy particulares puede llegar a generar alteraciones neurológicas graves. En 1997, a Malasia y Japón, y en 1998 en Taiwan diferentes brotes de HFMD acabaron con muertes por enfermedad neurológica i el A71 fue aislado de pacientes. Brotes de A71 son relativamente frecuentes en países asiáticos con comercio intenso con China (es decir, prácticamente todos). El caso más llamativo, sin duda, Taiwan, en 1998, con un gran brote que alcanzó 130.000 casos, más de 400 niños con complicaciones gaves y más de 80 muertos. Taiwan, sin embargo, también informó de brotes en 2000 (con 25 muertos) y en 2001 (con 26 muertos). El caso de Taiwan el 1998 también es importante, o debe retenerse en la mente, porque la epidemia tuvo dos oleadas, una principal en las fechas en las que nos encontramos y otra, más local geográficamente, en octubre. També se ha reportado en Malasia en 1997 y 2000, con virus ligeramente diferentes a los de otros brotes y en Vietnam en los primeros siete meses de 2012, con más de 60.000 casos de la enfermedad de manos, pies y boca; se ha asignado la “culpabilidad” del EV71 a más del 50% de estos casos.

Camboya sufrió también una epidemia el 2012, entre abril y julio, que provocó la muerte de 64 niños (otros hablan de un mínimo de 54 muertes por encefalitis grave) por debajo de los 7 años de edad. La muerte fue rápida, en 24 horas y mostraron síntomas que incluían afectaciones respiratorias, fiebre, anormalidades neurológicas generalizadas; de los 24 pacientes de los que se tomaron muestras 15 fueron positivos para EV71 (subgenogrupo C4). La causa inicial del brote no pudo ser establecida, pero una investigación seroepidemiològica publicada este enero en el Emerging Infectious Diseases señalaba que de los sueros de niños entre 2 y 15 años, disponibles y recogidos entre 2000 i 2011 (obtenidos en la vigilancia rutinaria de la incidencia de dengue, antes del brote de EV71 del 2012), más del 80% mostraban reactividad, una reactividad creciente, más baja el 2000, de más del 95% en los últimos años testados, al enterovirus 71. En otras palabras, el virus ya circulaba por el país, sin asomar mucho la nariz, más de 10 años antes de generar el brote neurológico, y en oleadas o picos de circulación cada 2-3 años, un modelo de propagación que parece repetir-se en otros países asiáticos.

Por tanto, sí, es un virus “nuevo” pero no, no es un virus desconocido. Haría falta encontrar cual fue su vía de entrada en Catalunya pero también podría ser que no la identifiquemos nunca (recordemos el caso de Camboya). Lo que sí se podrá hacer será aislar y secuenciar el virus a partir de muestras de pacientes y a partir de su código de bases ver su grado de coincidencia con otras cepas descritas y de aquí inferir con una cierta probabilidad su “progenitor/a” pero no quizá el caso índice (quien fue el primer caso y donde captó el virus).

Otra vez estamos delante de una infección que no tiene, ahora mismo, tratamiento en Catalunya.  Ni vacuna ni tratamiento una vez infectado más allá de tratamiento de apoyo para mantener las constantes vitales y aliviar los síntomas…se habla de la potencial utilidad de la rivabirina.

Sí hay un desarrollo vacunal por una empresa china, Sinovac Biotech, que hizo ensayos clínicos con más de 10.000 niños, completados el 2013; al recibir este enero de 2016 el certificado de Good Manufacturing Practices, concedido por China Food and Drug Administration, puede comenzar a producir la vacuna. Comenzar a producir no quiere decir tenerla disponible de inmediato. Para esto habrá que esperar al segundo cuatrimestre de 2016; la empresa estima que puede producir 20 millones de dosis, en principio solamente para el mercado chino donde tienen un serio problema con HFMD; de acuerdo con el ministerio chino de salud entre enero y noviembre de 2015 HFMD causó 118 muertos y un total de 1.600.000 casos clínicos; el año anterior, más de 500 muertos y 2,8 millones de casos. Como veis los ratios de mortalidad por casos clínicos son muy bajos (“hacen falta” cerca de 10.000 infectados para cada caso mortal), pero cada caso es un mundo en si mismo.

La vacuna que se comercializará es una vacuna inactivada, generada a partir de la cepa H07 (subgenotipo C4) propagada en células Vero. Como vacuna inactivada es probable que no genere una inmunidad de por vida pero parecería que una vez pasados los primeros años de vida, una infección por EV71 causa pocos problemas, y menos de índole neurológico.

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¿Y cuales fueron los resultados del ensayo clínico…me preguntareis? En el grupo placebo que no recibieron administración de la vacuna, se observaron 106 casos de HFMD o herpangina, o síndromes respiratorios, gastrointestinales o febriles asociados a E71 y solamente trece casos de HFMD en el grupo tratado, realmente vacunado, con una eficacia del orden del  88% a los doce meses del seguimiento. Lo más interesante es que la vacuna previno la hospitalización (0 ingresos en el grupo vacunado vs 24 en el grupo placebo) y la severidad de la enfermedad (0 casos otra vez en los vacunados vs 8 en el grupo placebo, todos con complicaciones neurológicas). Para más detalles se puede consultar un articulo en el New England Journal of Medicine, donde también figuran las reacciones adversas a la vacunación, equivalentes a las encontradas en el grupo placebo (normalmente fiebre, diarrea, pérdida del apetito, enrojecimiento, dolor y endurecimiento en la zona de inoculación).

¿Debe administrarse la vacuna a población susceptible ante un nuevo brote? Cumple la vacuna que se comercializará en breve en China con los estándares de calidad europeos? No soy experto en salud pública; dejemos esto en manos de los expertos.

Para evitar la infección lo necesario es extremar las medidas higiénicas:

  • Lavarse las manos frecuentemente, y con jabón, durante un mínimo de 20 segundos y con una buena técnica; como en todo, la técnica ES importante.
  • Evitar el contacto próximo, corporal (besos, abrazos, compartir vasos o cubiertos) con personas enfermas.
  • Evitar tocarse con las manos los labios, ojos, nariz, como un criterio general pero más aún si no nos las hemos limpiado antes.
  • Cubrirse las toses y los estornudos con pañuelos o con la manga de la camisa, nunca con las manos.
  • Limpiar/desinfectar todas las superficies susceptibles de ser tocadas, como las manijas de las puertas, teléfonos, etc. especialmente si las estamos compartiendo con algún enfermo.

Ahora mismo no parece posible trazar una causa, un origen. Parece claro que es un virus  “exótico” no habitual en Catalunya (se ha avanzado a Zika, otro exotismo que peligra que aterrice este año). Lo que sí es cierto es que como muchos otros virus, los enterovirus y entre estos, los señalados como G68 i A71 generan muchas infecciones asintomáticas; la mayor parte de los infectados no muestran síntomas (particularmente cuanta más edad tienen) pero pueden ser excretores del virus y, por tanto, lo pueden transmitir a individuos susceptibles. Es una medida de responsabilidad extremar las medidas de higiene para no ser transmisores involuntarios.

Pero esta, esta es otra historia.

Conoce algo más al autor de este post:

Cap de la Unitat de Biocontenció IRTA-CReSA. comentarisviruslents.org xavier.abad@irta.cat